Além da cirurgia para retirada de tumores, a radioterapia, a quimioterapia, a terapia-alvo e a imunoterapia estão no rol de procedimentos tradicionais para o tratamento de pacientes com câncer de pele. Propondo novas alternativas, a doutoranda Tuany Zambroti Cândido, do Programa de Pós-Graduação em Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM/Unicamp), com suporte da Fundação de Apoio ao Ensino e à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, processo n. 2016/07729-4), e outros pesquisadores da Unicamp, da Universidade de Araraquara (Uniara) e do Centro Internacional de Física de Donostia (CIFD) realizaram um estudo in vitro, em culturas de células tumorais, aplicando um complexo metálico de paládio(II) com desoxialina, que é chamado “Pd-sac”, trazendo uma perspectiva terapêutica promissora.
Faz algum tempo que os complexos metálicos são usados como terapêutica para pacientes com tumores, sendo os mais recorrentes aqueles que derivam da cisplatina (cuja atividade antitumoral foi descoberta na década de 1960), a exemplo do complexo de platina(II). Em busca de opções com menos efeitos colaterais que os medicamentos feitos a partir da cisplatina, os cientistas vêm testando o complexo de paládio(II), que tem uma configuração estrutural similar e se comporta de maneira parecida à do complexo de platina(II) em termos de destruição de tumores. “Os estudos com o complexo de paládio(II) se iniciaram há mais de 20 anos, tendo sempre como foco a busca por agentes com ação antitumoral”, relata o Dr. Pedro Paulo Corbi, professor do Instituto de Química da Unicamp (IQ/Unicamp), pesquisador principal do CEPID CancerThera e um dos responsáveis pela condução do estudo.
Já a desoxialina é um aminoácido derivado do alho que tem propriedades biológicas importantes, especialmente como um agente antioxidante. Estudos recentes mostraram que a desoxialina impede a proliferação de células tumorais e as induz à morte. Por isso, os pesquisadores envolvidos nas investigações sobre o Pd-sac acreditam que a combinação dos complexos de paládio(II) com a desoxialina pode gerar novos medicamentos com efeitos relevantes sobre os tumores de pele.
“A ação do Pd-sac como inibidor da proliferação de células do melanoma e indutor dessas células à morte indica o potencial do complexo para o tratamento de pacientes com o tumor. Considerando que os custos com a imunoterapia são altos e que quimioterápicos convencionais oferecem benefício clínico modesto, a descoberta de novos agentes farmacológicos é de grande relevância para o País e o mundo, particularmente, para serviços de oncologia com limite substancial de recursos financeiros”, ressalta outra cientista responsável pelo estudo, a Dra. Carmen Silvia Passos Lima, professora da FCM/Unicamp e pesquisadora principal do CancerThera.
O artigo “Estrutura cristalina e avaliação antiproliferativa e mutagênica do complexo de paládio(II) com desoxialina”, publicado na revista Inorganics (volume 12, número 7), em 18 julho de 2024, aponta que o Pd-sac apresentou uma atividade antiproliferativa seletiva contra células de melanoma – o tipo mais letal de câncer de pele – sem afetar células normais da pele, os “queratinócitos” (que são células que produzem queratina, uma proteína essencial para a proteção da pele e seus anexos). Isso sugere que o Pd-sac pode atacar as células cancerosas sem causar danos significativos às células saudáveis, o que é um problema comum em alguns tratamentos convencionais do câncer.
Espaço aberto para a inovação
“A busca por alternativas para o tratamento de pacientes com tumores de pele é um dos principais objetivos de nossa pesquisa. Nesse contexto, a ação de bloqueio de proliferação das células tumorais apresentada pelo Pd-sac abre espaço para que novos medicamentos à base de metais, como o complexo de paládio(II), sejam preparados e avaliados para o tratamento de pacientes com câncer de pele”, explica Corbi.
Fora sua eficácia antiproliferativa seletiva, o Pd-sac também foi considerado “não mutagênico” em testes preliminares, ou seja, o composto não teria capacidade de alterar o material genético das células (o DNA). Mutações genéticas são fatores potenciais para o desenvolvimento de tumores, por isso, a característica de não ser mutagênico aumenta as chances de o Pd-sac ser usado em um tratamento seguro e eficaz no futuro.
No mesmo estudo, os pesquisadores elucidaram a estrutura do Pd-sac pela primeira vez (ver ilustração acima), confirmando o modo como a molécula de desoxialina se coordena ao paládio(II), podendo ser a característica estrutural crucial para sua eficácia. “A elucidação estrutural foi fundamental para darmos continuidade aos estudos sobre possíveis biomoléculas-alvo, como o DNA e proteínas específicas. Sendo assim, poderemos compreender como esse candidato a medicamento [o Pd-sac] atua e sua forma de interação com tais biomoléculas”, afirma Corbi.
Lima destaca que os novos metalofármacos, como o Pd-sac, identificados em experimentos in vitro em células tumorais e não tumorais devem ter a eficácia e a toxicidade avaliadas em estudos in vivo em modelo de melanoma conduzido em camundongos. Esses novos estudos terão a participação dos seguintes pesquisadores: Dr. Gilberto Carlos Franchi Jr., Dra. Fernanda Van Petten de Vasconcelos Azevedo e Dra. Ericka Francislaine Dias Costa (FCM/UNICAMP); Profa. Dra. Ana Lucia Ruiz Góes e Prof. Dr. João Ernesto de Carvalho, da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Unicamp (FCF/Unicamp). Em seguida, serão realizados estudos in vivo em humanos, conduzidos pelo Prof. Dr. Gilberto de Nucci e pela Dra. Lígia Traldi Macedo, ambos da FCM/Unicamp.
É também importante salientar que os mecanismos de ação de novos metalofármacos, como o Pd-sac, devem também ser avaliados pelo Dr. Gustavo Jacob Lourenço e pela Dra. Juliana Carron, no Laboratório de Genética do Câncer (Lageca) da FCM/Unicamp. Dessa forma, completa Lima, “os metalofármacos identificados por essa equipe de pesquisadores abrem importantes investigações para outros pesquisadores do CancerThera, que atuam de forma integrada. Caso o Pd-sac possa ser indicado para o tratamento de pacientes com melanoma após o término dos estudos, o CancerThera trará benefício inequívoco para a sociedade com o quimioterápico para tratamento de pacientes com melanoma, cumprindo, assim, o seu papel inovador”.
Sobre a equipe de pesquisadores dos estudos
São do CancerThera, e vinculados institucionalmente à Unicamp, os seguintes participantes: os pesquisadores principais Carmen Silvia Passos Lima e Pedro Paulo Corbi; e os pesquisadores associados Ana Lúcia Tasca Gois Ruiz, Ericka Francislaine Dias Costa, Fernanda Van Petten de Vasconcelos Azevedo, Gilberto Carlos Franchi Jr., Gustavo Jacob Lourenço, Juliana Carron, João Ernesto de Carvalho e Lígia Traldi Macedo.
Juntam-se a eles nos testes e nas avaliações os pesquisadores: Bianca Alves Schimitd (Unicamp), Déborah de Alencar Simoni (Unicamp), Douglas Hideki Nakahata (DIPC), Gilberto de Nucci (Unicamp), Igor Henrique Cerqueira (Uniara), Flávia Aparecida Resende (Uniara), Mariana Mazzo Quintanilha (Unicamp) e Raphael Enoque Ferraz de Paiva (DIPC).
