Chemistry Select (2025, v. 10, n. 6).
Pesquisadores do CEPID CancerThera estão explorando um novo caminho para o desenvolvimento de terapias para tumores oncológicos e infecções bacterianas: a utilização de complexos de cobre(II) formados a partir dos isômeros 5-(trifluorometil)uracil e 6-(trifluorometil)uracil.
Isômeros são moléculas que possuem a mesma fórmula química (ou seja, os mesmos tipos e quantidades de átomos), mas estão organizadas de maneiras diferentes. Essa variação na organização pode fazer com que cada isômero tenha propriedades e comportamentos únicos, como diferentes sabores, pontos de fusão ou atividades biológicas. Essa diversidade é fundamental para a área da Química e para várias de suas aplicações, inclusive na criação de novos medicamentos.
Dr. Pedro Paulo Corbi, químico, professor do Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (IQ/Unicamp) e pesquisador principal no CancerThera, relata o que motivou a escolha desses materiais na condução dos estudos: “Os análogos de nucleobases têm sido amplamente estudados como potenciais agentes para o tratamento do câncer. O 5-fluorouracil é um exemplo dessa classe de moléculas utilizadas no tratamento do câncer, com o qual nosso grupo trabalha há quase uma década”. São chamados nucleobases os compostos orgânicos que contêm nitrogênio e formam estruturas celulares como o ácido desoxirribonucleico (DNA), molécula conhecida por carregar informações biológicas da célula e ser uma espécie de “manual de instruções”.
O grupo liderado por Corbi nessa investigação foi formado pelos seguintes pesquisadores: Ma. Gabriele de Menezes Pereira, Dra. Julia Helena Bormio Nunes, Dra. Silmara Cristina Lazarini Frajácomo, Dr. Wilton Rogério Lustri, Dr. Fernando Rodrigues Goulart Bergamini, Ma. Josélia Cristina de Oliveira Moreira, Bel. Robson da Silva Pontes, Dra. Ana Lucia T. G. Ruiz, Dr. João Ernesto de Carvalho e Dr. Wdeson Pereira Barros.
Os resultados do estudo foram publicados na revista Chemistry Select (2025, v. 10, n. 6; DOI: 10.1002/slct.202405096) sob o título “Investigando as atividades antibacterianas e antitumorais de novos complexos de cobre(II) com isômeros de trifluorometiluracil” (do inglês Investigating the antibacterial and antitumoral activities of new copper(II) complexes with trifluoromethyluracil isomers).
Como a estrutura química influencia a atividade biológica contra o câncer?
Os pesquisadores estão buscando entender quais “portas” – possivelmente proteínas ou enzimas – esses complexos podem estar abrindo ou bloqueando para interferir na proliferação celular. A escolha dos isômeros 5-(trifluorometil)uracil e 6-(trifluorometil)uracil para a síntese dos complexos de cobre(II) foi motivada pela continuidade dos estudos do grupo com compostos análogos a bases nitrogenadas.
(a) 5-(trifluorometil)uracil e (b) 6-(trifluorometil)uracil.
O objetivo principal era avaliar a combinação desses compostos bioativos com cobre, buscando potencializar sua atividade em tratamentos contra bactérias e a proliferação de células tumorais. A seleção desses isômeros, que apresentam grupos trifluorometil em posições diferentes, permitiu investigar as possíveis diferenças na interação com o cobre(II) e nos efeitos biológicos, e os resultados preliminares mostraram que essa abordagem foi eficaz.
Os pesquisadores explicam que a estrutura química dos complexos estudados influencia diretamente sua atividade biológica, pois ela determina como o composto interage com as células, tanto bacterianas quanto tumorais. Nos complexos de cobre(II), a maneira como os átomos de cobre e os ligantes (como as nucleobases no caso dos isômeros do trifluorometiluracil) estão organizados pode afetar a forma como o complexo se liga a estruturas dentro da célula, sendo o DNA um exemplo entre tantos.
“No caso da cisplatina, um complexo de platina(II), o metal se liga às bases do DNA e cria ligações cruzadas que ‘travam’ o DNA, impedindo que ele se divida corretamente. Isso leva à quebra das cadeias de DNA e, eventualmente, à morte das células”, explica a MSc. Gabriele de Menezes Pereira, pesquisadora de doutorado no IQ/Unicamp que faz parte da equipe de Corbi e é a principal autora do estudo. Ao trabalhar com os complexos de cobre(II), o objetivo é investigar se eles têm um mecanismo similar, se ligando ao DNA de forma parecida, e se causam danos semelhantes, levando as células bacterianas ou tumorais à morte.
Esses complexos de cobre podem ter uma estrutura diferente da cisplatina, o que pode alterar a forma como interagem com as células. A presença do grupo trifluorometil nos isômeros de uracil, por exemplo, pode influenciar como o complexo de cobre se liga ao DNA ou a outras proteínas importantes para o funcionamento da célula.
O DNA não é o principal alvo
Até o momento, com base nos resultados iniciais, os pesquisadores identificaram que o DNA não é o principal alvo desses compostos. E por ainda não haver uma hipótese formada sobre o mecanismo celular envolvido na ação dos complexos que estão sendo investigados, está no planejamento deles a realização de ensaios com outras biomoléculas.
“Esses novos experimentos nos ajudarão a entender melhor como os compostos interagem com as células e qual é o mecanismo exato de ação. A partir desses dados, poderemos direcionar nossas investigações e formar uma hipótese mais precisa sobre como os complexos exercem seus efeitos biológicos”, explica Pereira.
Corbi diz que sua equipe pretende, então, expandir os estudos para identificar outros possíveis alvos: “Nosso grupo tem experiência em avaliar a interação de diferentes compostos com proteínas, tais como albumina e lisozima, e esses ensaios podem nos dar uma ideia sobre se proteínas ou enzimas podem ser alvos para essas novas moléculas que estamos desenvolvendo”.
A equipe lançou mão de seu vasto repertório sobre compostos relacionados ao 5-fluorouracil para explorar os potenciais benefícios terapêuticos desses novos complexos. “Neste caso, nossa expectativa é que se tenha um efeito aditivo entre as propriedades dos isômeros 5-(trifluorometil)uracil e 6-(trifluorometil)uracil e do cobre no bloqueio da proliferação celular em diferentes fases da replicação das células tumorais”, diz Corbi.
Ensaios pré-clínicos e clínicos são necessários
Os estudos com esses complexos metálicos estão apenas se iniciando, será preciso realizar ensaios pré-clínicos e clínicos também. Para que seja possível a compreensão de suas formas de ação, o próximo passo é finalizar os ensaios in vitro mais detalhados, avaliando-se a interação dos compostos com diferentes alvos celulares e biomoléculas. “Só após essa análise mais detalhada é que se poderia avançar para os ensaios in vivo, para verificar a eficácia e a segurança do composto em um ambiente biológico mais complexo. Esses estudos adicionais são cruciais para confirmar seu potencial terapêutico e suas possíveis aplicações clínicas no tratamento do câncer”, salienta Pereira.
Em seguida, com dados robustos sobre a eficácia e a segurança desses complexos, será possível planejar ensaios in vivo, que simulam o comportamento dos compostos em animais. Os ensaios clínicos com seres humanos só poderão ser conduzidos se a etapa pré-clínica for bem-sucedida.
Texto: Romulo Santana Osthues
